HO‑1/CO体系能够经过调控线粒体交融/割裂运动、按捺ERs、按捺高尔基体应激、介导细胞内溶酶体自噬以及外泌体miRNA排泄搬运等机制，发挥脓毒症ALI的内源性肺维护效果。

　　1天津医科大学南开临床学院（天津市南开医院）麻醉科，天津 300100；2天津医科大学南开临床学院（天津市南开医院）重症医学科，天津 300100

　　国家自然科学基金（82004076，81772106）；天津市卫生健康委员会科技项目青年项目（QN20027）

　　脓毒症是感染引起的宿主反响失调，然后导致危及生命的多器官功用障碍综合征，急性肺损害（acute lung injury, ALI）是其常见的致命性并发症之一。最新研讨标明，全球脓毒症患者高达1 900万，病死率高达25%左右，而25%~40%脓毒症患者兼并ALI，国际范围内均匀病死率为43%，是当今急危重病医学面对的严重难题。近年来，细胞器（线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体、外泌体等）功用障碍已成为医学界研讨脓毒症ALI发病机制的要点课题。研讨标明，线粒体动力学平衡、内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERs）、高尔基体应激、溶酶体介导细胞自噬、外泌体排泄搬运在脓毒症ALI产生、开展的病理生理进程中发挥重要效果，怎么经过调控上述细胞器的功用和形状，在脓毒症ALI的初始阶段促进细胞内环境到达新的平衡与稳态，有望为脓毒症ALI的医治供给新思路。

　　血红素氧合酶‑1（heme oxygenase‑1, HO‑1）又称热休克蛋白32（heat shock protein, HSP 32），广泛表达于机体不同的安排细胞中，是催化血红素降解为一氧化碳（carbon monoxide, CO）、胆红素和Fe2+的限速酶。HO‑1及其催化产品CO是应激状态下细胞重要的内源性维护机制之一，具有抗氧化应激、抗炎、抗凋亡等效果，在脓毒症ALI中发挥重要内源性防护功用。研讨标明，HO‑1/CO体系激活能够添加肺泡巨噬细胞中免疫应对基因表达，削减TNF‑α产生，按捺肺内炎症反响，以减轻脓毒症ALI；细胞穿透肽PEP‑1介导HO‑1表达上调可减轻大鼠脓毒症ALI，其机制可能与按捺肺安排脂质过氧化反响、按捺细胞凋亡和全身炎症反响有关。近年来，越来越多的研讨聚集于细胞器功用障碍是脓毒症ALI的重要机制之一。本总述首要论述HO‑1/CO体系对脓毒症ALI时细胞内各重要细胞器的调控效果，为脓毒症ALI根据发病机制的医治供给新途径和理论依据。

　　线粒体是一种高速动态的细胞器，其不断进行割裂和交融的动态进程称为线粒体动力学。线粒体交融/割裂运动相关基因蛋白是调控其形状运动的分子根底，动力相关蛋白1（dynamin‑related protein 1, Drp1）和线（mitochondrial fission protein 1, Fis1）是线粒体割裂的要害调控基因；交融蛋白（mitofusin, Mfn） 1/2担任线粒体外膜的交融，视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1, OPA1）操控线粒体内膜的交融，这些均归于动力蛋白超宗族成员，含GTP酶结构域且在生物进化上相对保存，它们经过调控线粒体交融/割裂运动平衡，完结线粒体DNA的正常组成与修正、新旧线粒体的替换以及反常线粒体的及时降解，对线粒体质量操控及功用调控具有重要意义。Murphy和Hartley研讨标明，线粒体动力学平衡损坏是脓毒症患者逝世的首要原因之一。经过动物试验标明，脓毒症ALI时线粒体交融/割裂运动平衡被打破，表现为割裂添加而交融削减。

　　近年来，从在体和离体试验不同层面证明，HO‑1/CO体系能够促进线粒体交融，按捺其割裂，减轻线粒体氧化应激损害，保持其功用及形状稳定性，以减轻内毒素ALI；外源性CO开释分子2和Hemin预处理可激活HO‑1/CO体系，促进肺泡Ⅱ型上皮细胞内线、TNF‑α含量，减轻脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的细胞炎症反响；磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3‑kinase, PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine kinase, Akt）信号通路介导HO‑1/CO体系激活，经过按捺线的表达，减轻LPS诱发肺泡巨噬细胞的氧化应激损害。Dong等经过树立大鼠内毒素ALI/LPS进犯肺泡巨噬细胞模型，证明p38丝裂原激活蛋白激酶通路介导HO‑1/CO体系激活，可上调Mfn1、Mfn2、OPA1表达，下降LPS诱发线粒体氧化应激损害并按捺炎症反响。

　　内质网是真核细胞内蛋白质组成、润饰及钙储藏的首要部位，其内环境的稳定是保持细胞生命的重要保障。ERs包含内质网未折叠蛋白反响、整合应激反响与内质网相关逝世3个彼此耦联的动态反响。ERs是细胞重要的自我防护机能，既能经过修正前期或受损较轻的细胞铲除晚期或受损较重的细胞以保持细胞内环境的稳态，又能在ERs继续存在或过强时终究发动细胞凋亡程序。内质网伴侣分子葡萄糖调理蛋白78（glucose regulated protein 78, GRP78）为ERs前期活化的标志性基因，增强子结合蛋白同源蛋白（enhancer‑binding protein homologous protein, CHOP）是ERs特异性的促凋亡蛋白，而门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶‑12（caspase‑12）活化是ERs介导细胞凋亡的要害下流履行分子。研讨标明，脓毒症ALI时，肺安排GRP78、CHOP及caspase‑12表达水均匀上调，提示ERs参加了ALI产生、开展的病理生理进程，是脓毒症ALI的重要机制之一。

　　高尔基体又称高尔基复合体，是真核细胞中内膜体系的首要组成成分，由一系列扁平囊叠加组成。扁平囊为圆形，边际膨大，彼此间严密摆放，构成高尔基体的主体即高尔基堆。这些彼此连接、高度有极性的囊堆在排泄和内吞通路中起至关重要的效果。高尔基体安排形状的保持依赖于高尔基体蛋白（Golgin）宗族中高份额卷曲螺旋蛋白，如高尔基体基质蛋白（golgi matrix protein 130, GM130）、Golgin‑160、Giantin等的调控。研讨标明，高尔基体与离子稳态、细胞凋亡、抗氧化效果和应激反响有关。在氧化应激、DNA损害、促凋亡调理下，高尔基体全体结构和功用受损，诱发高尔基体开裂和细胞凋亡。因而，怎么调控高尔基体应激反响已成为研讨和医治氧化应激相关疾病的新靶点。研讨标明，在LPS诱导的大鼠支气管肺炎模型中，肺安排高尔基体应激反响程度改动，使炎症因子表达水平添加，以加剧肺安排病理损害。

　　Li等经过树立小鼠内毒素ALI/LPS进犯肺泡Ⅱ型上皮细胞模型证明，LPS诱发高尔基体应激反响产生，高尔基体移位至胞质并割裂为点状结构，一起GM130、Golgin‑97、甘露糖苷酶Ⅱ表达水平下调，高尔基体磷蛋白3（golgi phosphoprotein 3, GOLPH3）表达水平上调；给予甲基乙二酰基甘氨酸激活缺氧诱导因子1α/HO‑1通路后，使HO‑1表达添加，按捺高尔基体应激反响，使高尔基体割裂削减，GM130、Golgin‑97、甘露糖苷酶Ⅱ表达水平上调，而GOLPH3表达水平下调，提示HO‑1可按捺高尔基体应激反响，发挥其内源性肺维护效果。

　　自噬是细胞代谢进程中的变老细胞器和反常蛋白质等成分降解的进程，是重度脓毒症时病原微生物铲除的先天性免疫防护机制之一。与细胞凋亡不同，自噬被认为是第二种程序性细胞逝世形式，缺氧、感染、炎症等应激反响条件可诱导自噬，功用失谐和变老的细胞器或胞质成分被自噬体包裹，然后搬运到溶酶体降解。完好的自噬进程依赖于正常的溶酶体功用，而溶酶体受损引起的自噬体降解按捺可导致自噬功用障碍。研讨标明，细胞自噬水平的缺乏或下降、自噬体降解受按捺参加了脓毒症ALI的发病进程，自噬是脓毒症时肺安排炎症损害的潜在医治靶点。

　　Ryter研讨标明，HO‑1/CO体系参加了脓毒症ALI时对细胞自噬的共调控进程，这是一种蛋白质和细胞器分解代谢循环的细胞内稳态程序。此外，HO‑1/CO体系激活可上调HO‑1及CO表达，促进自噬相关基因及蛋白Beclin‑1的表达，诱发细胞自噬，削减炎症因子的开释，以减轻小鼠脓毒症ALI，且PI3K/Akt信号通路介导了HO‑1/CO体系对细胞自噬的内源性调控效果。

　　外泌体是由上皮细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞等多种细胞开释排泄的纳米巨细的多囊泡体（直径30~150 nm），在细胞通讯中起着要害效果。外泌体是许多信号分子［包含脂质、蛋白质、mRNA、微RNA（microRNA, miRNA）等］组成的天然载体，经过其特异性的细胞结合位点转运进入靶细胞，调理靶细胞的功用，而不受机体内各种酶的降解。外泌体miRNA已被证明参加炎症、细胞增殖、分解和凋亡等多种生物学进程，在肺部疾病的发病机制中具有重要意义，有望成为肺部疾病的一种新确诊和医治的生物标志物。Cao等经过RNA测序成果显现，脓毒症ALI小鼠血清中外泌体内miR‑145水平显着下降，且给予miR‑145激动剂预处理后可减轻LPS诱导的肺安排炎症反响，使IL‑2、TNF‑α排泄下调，并延伸脓毒症ALI小鼠全体生存期。

　　近年研讨证明，小鼠脓毒症ALI时血清外泌体来历的miR‑155经过靶向效果于含有肌醇‑5′‑磷酸酶1的Src同源物2和细胞因子信号转导按捺蛋白1（miR‑155效果靶点），促进巨噬细胞增殖和炎症反响，以加剧ALI程度，可作为脓毒症ALI的要害靶点。此外，Shen等经过树立在体和离体脓毒症模型证明，脂肪来历干细胞的外泌体经过激活核因子E2相关因子2/HO‑1轴上调HO‑1表达水平，促进肺泡巨噬细胞极化，以按捺LPS诱导炎症和氧化应激反响，减轻小鼠脓毒症ALI。

　　综上所述，HO‑1/CO体系能够经过调控线粒体交融/割裂运动、按捺ERs、按捺高尔基体应激、介导细胞内溶酶体自噬以及外泌体miRNA排泄搬运等机制，发挥脓毒症ALI的内源性肺维护效果。但现在关于HO‑1/CO体系对机体各细胞器的全体调控及分子机制研讨较少，且尚无研讨证明在脓毒症ALI的不同阶段，HO‑1/CO体系怎么发挥对不同细胞器之间的彼此调控效果。因而，进一步深入研讨HO‑1/CO体系和细胞器的联系不仅对说明脓毒症ALI发病机制有重要意义，也为临床防备或医治脓毒症ALI供给新的思路和途径。